爱情手册2电影艾文（贾斯汀·朗 Justin Long 配音）、喜多（杰西·麦卡尼 Jesse McCartney 配音）和塞门（马修·格雷·古柏勒 Matthew Gray Gubler 饰）是三只可爱的花栗鼠，它们一个拥有古灵精怪的头脑，一个拥有强壮坚实的体魄，一个拥有高超过人的智慧，感情十分要好的三人是亲密无间的好拍档。
大卫（杰森·李 Jason Lee 饰）是三只小鼠的主人，近日里，他打算驱车前少林寺传奇之十三棍往迈阿密，那里居住着他深爱的女友，他要向她展开浪漫的求婚。然而，三只花栗鼠误会了主人的意思，以为艾文即将抛弃它们，不仅如此，它们还获悉，大卫的女友的儿子，是一个残暴的“恶魔”！为了阻挠大卫的求婚之旅，三只花栗鼠想出了一个天衣无缝的计划。